XHGCP-SOP-10 AF-2 V1.0药物临床试验SAE报告表.docx

XHGCP-SOP-10 AF-3 V1.0医疗器械体外诊断试剂临床试验SAE报告表.docx

XHGCP-SOP-10 AF-4 V1.0 SUSAR递交函.doc

XHGCP-SOP-10 AF-5 V1.0 DSUR递交函.doc

临床试验不良事件、严重不良事件（SAE）和可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）等报告的SOP

一、目的

建立不良事件、严重不良事件、可疑且非预期严重不良反应及器械缺陷事件处理及报告的标准操作规程，确保及时处理临床试验中出现的不良事件和严重不良事件，最大限度保障受试者的权益。

二、范围

适用于本机构所有临床试验中不良事件、严重不良事件、可疑且非预期严重不良反应及器械缺陷等事件的处理。

三、流程图

   略

四、标准操作规程

相关定义

不良事件（AE）：药物不良事件是指在药物临床试验过程中，受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系。医疗器械不良事件，是指在医疗器械临床试验过程中出现的不良医学事件，无论是否与试验医疗器械相关。

严重不良事件（SAE）：药物严重不良事件指受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件。医疗器械严重不良事件，是指医疗器械临床试验过程中发生的导致死亡或者健康状况严重恶化，包括致命的疾病或者伤害、身体结构或者身体功能的永久性缺陷、需要住院治疗或者延长住院时间、需要采取医疗措施以避免对身体结构或者身体功能造成永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死亡或者先天性异常、先天缺损等事件。

可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）：指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应。

器械缺陷，是指临床试验过程中医疗器械在正常使用情况下存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险，如标签错误、质量问题、故障等。

1. 试验前要求

1.1申办者提供该药物/医疗器械的临床前安全性研究资料及其他与安全性有关的资料，并列入研究者手册。

1.2在方案中对不良事件做出明确定义，并说明不良事件严重程度的判断标准，判断不良事件与试验药物/医疗器械关系的分类标准（如肯定有关、可能有关、可能无关、无关和无法判定）。

1.3方案中要求研究者必须如实填写不良事件记录表，明确AE的收集起始时间，遵照方案或在试验开始前确定统一标准，是“疾病诊断时间”还是“出现症状的时间”；以AE痊愈、状态稳定并不能恢复得更好、得到合理解释、受试者失访作为AE结束时间，同时记录AE的严重程度、与药物/医疗器械的关系，采取的措施和转归等。

1.4试验开始前，研究小组成员必须熟悉该防范或突发事件的预案内容，能及时处理医疗中受试者。

1.5将研究医生、护士或伦理委员会的联系方式告知患者。

2．AE的处理

2.1识别：在随访（含电话随访）中发现：

l 受试者主诉出现的症状、新诊断的疾病

l 受试者日记卡等原始记录新出现的症状、新诊断的疾病

l 研究者问诊新出现的症状、新诊断的疾病

l 受试者新出现的阳性体征

l 受试者新出现的有临床意义的异常检验、检查结果

l 临床试验方案要求的问卷或量表中的异常信息或异常结果

l HIS 中受试者住院、门诊、急诊产生的各种医疗记录

l 原有疾病症状、体征、检验、检查结果的加重

2.2治疗：研究者细致问诊、确认实际情况；研究者应尽快明确诊断、判断病情严重程度、判断和药物的相关性，保证受试者得到妥善的医疗处理，并将相关情况如实告知受试者；可参考方案中的相关规定，若方案中没有规定，根据发生的不良事件的性质、程度，研究者应按照临床诊疗常规给予受试者要善的医疗措施，包括但不限于追问病史、体格检查、医学观察、复查、进一步检查、相关科室会诊及药物治疗等。如果研究者需要将受试者参加临床试验的具体情况告知其他相关医生，需征得受试者同意。初步判断与试验药物/医疗器械之间的因果关系、相关性及损害程度，包括决定是否需要中止临床试验。

研究者对研究药物采取相应措施：继续使用、剂量调整、暂停、永久停用等。2.3记录：研究者应填写不良事件记录表，记录不良事件及所有相关症状的描述、名称、发生时间、终止时间、程度及发作频度、因不良事件所做的检查、是否需要治疗（如需要，记录所给予的治疗不限于药品名称、起止时间、剂量、途径、频次、用药原因等）、不良事件的最终结果、是否与应用试验药物/医疗器械有关（研究者应将所有不良事件进行药物相关性分析，判断不良事件是否与试验药物有关）、转归、是否为SAE/SUSAE等，保证记录真实、准确、完整、及时、合法，签名并注明日期。

因果关系识别方法

说明：（1）“＋”表示肯定；“－”表示否定；“±”表示难以肯定或否定：“？”表示情况不明；（2）肯定有关、很可能有关两级可认为是研究干预所引起的不良反应。

2.4随访：研究者依据AE严重程度、临床诊疗常规、方案或SOP要求跟进AE，可采取增加中心访视或电话随访的频次，直到AE结束。若随访中进展为SAE，原则是首先保护受试者安全，按照下文SAE流程进行。可立即给予必要的教治理，相关科室会诊，协同抢救。若受试者在院外或者不能回中心进行访视，可指导受试者立即前往就近医院获得医疗救助。转归结果：已恢复/痊愈、持续、未恢复/未痊愈、恢复/痊愈有后遗症、死亡、未知。

2.5 重要的不良事件  

    当受试者出现的不良事件其性质、程度、发生频度较为严重，或者需要采取医疗干预，或者在目前的研究者手册或研究方案中没有提到其性质、严重程度和频度与试验药物/医疗器械的关系等情况，研究者应予以高度重视，尽快采取处理包括治疗、中止试验等措施，并通过上述报告途径向申办者报告，协助申办者一起研究有关信息，包括病史、既往治疗史疾病状况、合并用药/治疗及变化、使用试验药物的剂量和有无过量应用、使用试验医疗器械的方法有无错误等。

3. SAE和SUSAR处理原则及报告

3.1 识别  

3.1.1 SAE识别 满足以下情形中一条或多条的不良事件：

l 导致死亡

l 危及生命，指受试者即刻存在死亡的风险，并非指假设将来发展严重时可能出现死亡

l 导致住院或住院时间延长

l 永久或显著地功能丧失

l 致畸、致出生缺陷

l 其他重要医学事件：必须运用医学和科学的判断决定是否为重要医学事件，可能不会立即危及生命、死亡或住院，但需要采取医学措施来预防如上述情形之一的发生

3.1.2 SUSAR识别：受试者临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有的资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应

3.1.3 AESI识别：包括严重或非严重，是有关于申办者产品或项目的一类在科学和医学上需要关注的事件需要研究者持续监测并快速与申办者进行沟通

3.2处理

3.2.1保证受试者得到及时、适当的临床诊治。可立即给予必要的救治处理，相关科室会诊协同抢救。若受试者在院外或者不能回中心进行访视，可指导受试者立即前往就近医院获得医疗救助；研究者对研究药物采取相应措施：继续使用、剂量调整、暂停、永久停用等。

3.2.2研究者细致问诊、确认实际情况，研究者应尽快明确诊断、判断病情严重程度、判断和药物的相关性，保证受试者得到妥善的医疗处理，并将相关情况如实告知受试者。

3.2.3积极收集相关资料，如医疗记录和检查结果，以便精确、及时填写严重不良事件报告并向申办者报告。确保报告与原始记录、CRF以及其他试验记录一致。确保严重不良事件的起止日期和主要的事件描述与CRF和其他试验文件一致。确保报告与原始资料、CRF中合并用药的记录，如药品名称和使用（起止日期、剂量、途径、频次）的描述，也应是一致的。

3.2.4 SAE的随访终点方案中一般都有详细规定，如痊愈、改善达基线水平、受试者死亡、研究者确认SAE已经稳定等。

3.2.5申办者收到任何来源的安全性相关信息后，均应当立即分析评估，包括严重性、与试验药物/医疗器械的相关性以及是否为预期事件等。申办者在评估事件的严重性和相关性时，如果与研究者持有不同的意见，特别是对研究者的判断有降级的意见（如：申办者将研究者判断为有关的事件判断为无关），必须写明理由。在相关性判断中不能达成一致时，其中任一方判断不能排除与试验药物有关的，也应快速报告。在撰写评估报告时，申办者需要明确相关性判断的依据，应谨慎地判断相关性，在无确凿依据判断可能无关/肯定无关时，倾向于判断为可能有关/很可能有关/肯定有关。

3.2.6临床试验SAE与SUSAR报告具体流程可详见附件1。记录方法同AE记录，并还需记录《严重不良事件报告表》，表格详见附件2和附件3。注意：1）严重不良事件报告表仅注明受试者鉴认代码，不可填写姓名或身份信息，其余与原始病历记录一致；2）SAE的名称按照诊断－症状－体征先后为优先级进行记录，如：初次发现可记录为症状（如发热、咳嗽咳痰等），但在有明确诊断的后续记录应更新名称为具体疾病名称（如肺炎）。

3.2.7试验期间，当受试者的合并疾病需要治疗时，研究者应及时告知受试者，并关注可能干扰临床试验结果或者受试者安全的合并用药；

3.2.8研究者决定是否需要破盲。盲法试验按照试验方案的要求实施揭盲。若意外破盲或者因SAE等情况紧急揭盲时，研究者应当向申办者书面说明原因；

3.2.9若发生试验相关损害，申办者按照相应法规条款启动赔偿流程。在符合相关法律法规要求下，承担受试者与临床试验相关的损害或死亡的诊疗费用以及相应的补偿并及时兑付。

3.2 SAE报告要求及时限规定

3.2.1 SAE报告要求：

药物SAE：除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的严重不良事件外，研究者应当在获知 SAE 后立即向申办者书面报告所有严重不良事件，通常为 24 小时内，除非在研究方案中另有约定。研究者还应当及时提供详尽、书面的随访报告。

医疗器械SAE：研究者应当立即对受试者采取适当的治疗措施；同时，研究者应当在获知严重不良事件后24小时内，向申办者、临床试验机构管理部门、伦理委员会报告；并按照临床试验方案的规定随访严重不良事件，提交严重不良事件随访报告；

涉及死亡事件的报告，研究者应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料，如尸检报告和最终医学报告。

书面报告时，应当注明受试者在临床试验中的鉴认代码，而不是受试者的真实姓名、公民身份号码和住址等身份信息；应保证报告内容完整、准确，以提供申办者评估。SAE报告表可采用申办者或我院临床试验机构提供的标准表格，且原件应保存在研究者文件夹/受试者文件夹（详见附件2）。

3.2.2 SAE报告时限：SAE的收集和追踪应首先遵循试验方案要求

n 首次报告：研究者需在获知SAE发生的24小时内书面报告给申办方，同时报告临床试验机构。若研究者将SAE与试验药物的相关性判断为肯定有关/很可能有关/可能有关时，需初步判断此SAE是否为SUSAR，并在《严重不良事件报告表》的详细情况中进行描述。

n 随访报告：研究者定期追踪事件的发展，获知SAE随访结果后的24小时内书面报告给申办方，报告临床试验机构。以下情况需及时上报：SAE加重、与研究药物的关系改变（如“可能无关”变为“可能有关”）、采取的治疗措施有重大改变（如增加手术）、出现新的并发症。

n 总结报告：SAE症状消失或达到稳定状态，或者受试者失访、死亡。研究者将总结报告书面报告给申办方，同时报告临床试验机构。主要研究者负责审阅并将发现的问题及时与研究者沟通后由研究者将纸质版总结报告递交至临床试验机构。主要研究者需及时审阅由研究者上报的SAE情况，并将发现的问题及时与研究者沟通。同时，研究者需将电子版的首次报告、随访报告及总结报告保存至临床试验机构CTMS或计算机的相关文件夹中，进行定期备份，并将研究者递交的纸质版总结报告按科室分类保存至临床试验机构的SAE文件夹中。

3.2.3妊娠事件的上报要求：

n 若临床试验的受试者或其配偶 （包括异性伴侣）发生妊娠，报告的时限要求同SAE报告，并且需要随访至妊娠结局（如：妊娠终止、分娩）。

n 若胎儿/新生儿先天异常或畸形、自发性流产、因医学原因终止妊娠者需按照SAE进行管理。

n 如方案有特殊规定的，研究者应遵循方案。

3.2.4 伦理委员会对SAE上报要求：具体要求详见本院伦理委员会相关规定。

3.3 SUSAR报告要求和时限规定

3.3.1申办者收到任何来源的安全性相关信息后，应当立即分析评估，并将SUSAR快速报告给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会；申办者应当向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告SUSAR。

3.3.2申办者具体上报时限及要求如下：

n 对于致死或危及生命的非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过 7 天，并在随后的 8 天内报告、完善随访信息。（申办者首次获知当天为第 0 天）。

n 对于非致死或危及生命的非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过 15 天。

n 对于死亡或者危及生命的临床试验医疗器械，申办者应在首次获知相关严重不良事件后7日内报告。

n 对于非死亡或者非危及生命的试验医疗器械相关严重不良事件和其他严重安全性风险信息，申办者应在首次获知后15日内报告。

3.3.3 SUSAR报告递交临床试验机构：申办者将电子版及加盖公章的纸质版报告（需附带递交信）递交至临床试验机构主要研究者，并由其签收审阅，报告时限以递交信签收为准。主要研究者需及时审阅本院发生的SUSAR，外院SUSAR则可按季度集中审阅。

3.3.4 SUSAR报告递交伦理委员会：具体要求详见本院伦理委员会相关规定。

4.  药物/医疗器械研发期间安全性更新报告（DSUR）报告要求和时限规定

申办者提供的DSUR应当包括临床试验风险与获益的评估，有关信息通报给所有参加临床试验的研究者、临床试验机构及伦理委员会。

4.1 DSUR报告递交临床试验机构

对于外院发生的SUSAR，申办者对安全性事件的数据收集原则应符合2020版《药物临床试验质量管理规范》及CDE发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》的相关要求。申办者将加盖公章的电子版DSUR提交至临床试验机构，一般要求一季度报告一次或根据项目规定。

4.2 研究者收到申办者提供的试验药物/医疗器械相关严重不良事件和其他安全性信息时，应当及时签收阅读，并考虑受试者的治疗是否进行相应调整，必要时尽早与受试者沟通；

4.3 DSUR报告递交伦理委员会：具体要求详见本院伦理委员会相关规定。